Implication de la voie minéralocorticoïde dans la rétine : Mécanismes et application au traitement de la choriorétinite séreuse centrale

Coordinateur: Dre Laura Kowalczuk

Descriptif

Dans la rétine, l’homéostasie des fluides est essentielle pour la bonne transmission des photons aux photorécepteurs. L’entrée de liquide dans la rétine est contrôlée par les barrières hémato-rétiniennes interne (endothélium à jonction serrée des vaisseaux rétiniens) et externes (épithélium pigmentaire rétinien à jonctions serrées, RPE). La sortie du liquide est principalement assurée par les cellules gliales de Müller (cellules RMG) dans la rétine interne et par le RPE dans la rétine externe. L’œdème maculaire menace la vision au cours de la majorité des maladies rétiniennes, mais les mécanismes exacts menant à cet œdème restent incomplètement élucidés. L’élucidation des mécanismes moléculaires contrôlant les mouvements des ions et de l’eau dans la rétine sont donc d’un grand intérêt pour la découverte des cibles de traitement.

Nous avons récemment montré que les récepteurs aux minéralocorticoïdes (MR) exprimés dans les cellules RMG et RPE et dans la choroïde, régulent l’expression et la distribution des canaux Kir4.1 et AQP4 dans les RMG, et l’expression du canal potassique vasodilatateur endothélial KCa2.3 dans la choroïde de rat, identifiant les antagonistes MR comme régulateur potentiel de l’homéostasie hydro-ionique rétinienne. Dans la choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC), l’œdème maculaire qui affecte principalement la rétine externe est associé à une vasodilatation et une fuite choroïdiennes. Le CRSC est la seule choriorétinopathie aggravée par les glucocorticoïdes. En supposant que le CRSC pourrait résulter d’une occupation inappropriée des MR par les glucocorticoïdes; nous avons évalué les antagonistes MR dans deux petits essais cliniques validant notre hypothèse mécaniste.

Les objectifs de ce projet étaient :

  • D’approfondir nos connaissances sur les mécanismes d’action des minéralocorticoïdes sur la rétine afin d’identifier de nouvelles cibles moléculaires et d’autres applications oculaires potentielles de la régulation des RM dans les maladies rétiniennes,
  • D’analyser la pharmacocinétique / dynamique oculaire des antagonistes aux RM et développer des formulations oculaires à usage oculaire.

Les objectifs de la partie clinique du projet étaient :

  • De définir l’utilisation clinique optimale des antagonistes aux MR dans le traitement de la CRSC,
  • D’explorer la susceptibilité génétique à développer la maladie.

Collaborations

Prof Francine Behar-Cohen (INSERM)

Publications

  • Dahmana N*, Kowalczuk L*, Gabriel D, Behar-Cohen F, Gurny R, Kali YN. Ocular biodistribution of spironolactone after single intravitreal injection of a biodegradable sustained release polymer in rats. Mol Pharm. 2020;17(1):59-69. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00707
  • Canonica J, Mehanna C, Bonnard B, Jonet L, Gelize E, Jais JP, Jaisser F, Zhao M, Behar-Cohen F. Effect of acute and chronic aldosterone exposure on the retinal pigment epithelium-choroid complex in rodents. Exp Eye Res. 2019 Aug 5;187:107747. doi: 10.1016/j.exer.2019.107747
  • Zhao M, Mantel I, Gelize E, Li X, Xie X, Arboleda A, Seminel M, Levy-Boukris R, Dernigoghossian M, Prunotto A, Andrieu-Soler C, Rivolta C, Canonica J, Naud MC, Lechner S, Farman N, Bravo-Osuna I, Herrero-Vanrell R, Jaisser F, Behar-Cohen F. Mineralocorticoid receptor antagonism limits experimental choroidal neovascularization and structural changes associated with neovascular age-related macular degeneration. Nat Commun. 2019 Jan 21;10(1):369. doi: 10.1038/s41467-018-08125-6
  • Zola M, Daruich A, Matet A, Mantel I, Behar-Cohen F Two-year follow-up of mineralocorticoid receptor antagonists for chronic central serous chorioretinopathy. Br J Ophthalmol. 2019 Aug;103(8):1184-1189. doi: 10.1136/bjophthalmol-2018-312892
  • Dahmana N, Mugnier T, Gabriel D, Kaltsatos V, Bertaim T, Behar-Cohen F, Gurny R, Kalia YN. Topical Administration of Spironolactone-Loaded Nanomicelles Prevents Glucocorticoid-Induced Delayed Corneal Wound Healing in Rabbits. Mol Pharm. 2018 Mar 5;15(3):1192-1202. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b01028. Epub 2018 Feb 15. PMID: 29397733.
  • Matet A, Daruich A, Zola M, Behar-Cohen F. RISK FACTORS FOR RECURRENCES OF CENTRAL SEROUS CHORIORETINOPATHY. Retina. 2017. doi: 10.1097/IAE.0000000000001729.
  • Daruich A, Matet A, Marchionno L, De Azevedo JD, Ambresin A, Mantel I, Behar-Cohen F. ACUTE CENTRAL SEROUS CHORIORETINOPATHY: Factors Influencing Episode Duration. Retina. 2017;37(10):1905-1915. doi: 10.1097/IAE.0000000000001443.
  • Daruich A, Matet A, Behar-Cohen F. Central Serous Chorioretinopathy. Dev Ophthalmol. 2017;58:27-38. doi: 10.1159/000455267. Epub 2017 Mar 28. Review.
  • Zhao M, Villagra ER, Kowalczuk L, Le Normand M, Berdugo M, Levy-Boukris R, El Zaoui I, Kaufmann B, Gurny R, Bravo-Osuna I, Molina-Martínez IT, Herrero-Vanrell R, Behar-Cohen F. Tolerance of high and low amounts of PLGA microspheres loaded with mineralocorticoid receptor antagonist in retinal target site. J Control Release. 2017. pii: S0168-3659(17)30862-3
  • Daruich A, Matet A, Dirani A, Gallice M, Nicholson L, Sivaprasad S, Behar-Cohen F. Oral Mineralocorticoid-Receptor Antagonists: Real-Life Experience in Clinical Subtypes of Nonresolving Central Serous Chorioretinopathy With Chronic Epitheliopathy. Transl Vis Sci Technol. 2016;5(2):2.

Financements

FNS 320030_156401

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