Rôle de la kinase MAPK6/ERK3 dans la rétine / Role of MAPK6/ERK3 in the retina

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Résumé

Les cellules eucaryotes ont la capacité de répondre à de nombreux et variés stimuli par l’activation de voies de signalisation spécifiques. Parmi elles, les voies de signalisation des MAPKs (mitogen-activated protein kinases) qui jouent un rôle clef dans la prolifération et la différenciation cellulaire, l’adaptation au stress environnemental, la mort cellulaire et l’embryogénèse. Il a y deux types principales de MAPKs: les MAPKs conventionnelles comme ERK1/2/5, p38 kinases and JNK1/2/3, qui ont été très largement étudiées et les MAPKs atypiques, comme ERK3/4, ERK7 and NLK, qui sont beaucoup moins bien caractérisées. ERK3 est exprimée de façon ubiquitaire chez les mammifères adultes, avec une très forte expression au niveau du cerveau. Son rôle n’est pas bien connu et actuellement aucun activateur de la kinase n’a été mis en évidence. Pourtant, certaines études ont suggéré un rôle potentiel de la kinase dans le développement embryonnaire, la régulation du cycle cellulaire et la senescence tumorale.

Nous avons obtenu des résultats préliminaires très intéressants montrant une expression de la kinase dans différents types cellulaires de la rétine (souris et humaine), suggérant un rôle important dans les photorécepteurs (bâtonnets ou cônes). Comme aucune étude n’a été faite dans la rétine, nous envisageons dans ce projet, d’élucider le rôle d’ERK3 dans la rétine du Zébra Fish et de la souris, et de déterminer son expression dans la rétine de patients atteints de maladies oculaires.

La mise en évidence d’une fonction de la kinase ERK3 est un réel challenge et l’identification de ses substrats pourrait nous permettre de mieux caractériser les fonctions biologiques de la kinase ainsi que les voies de signalisation impliquées. De plus, une étude récente semble impliquer la kinase ERK1/2 dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et de par sa forte homologie avec la kinase ERK3, nous pouvons penser que cette dernière pourrait jouer un rôle clef dans cette pathologie. Notre groupe vient de publier dans le journal “Molecular and Cellular Biology” la caractérisation d’un modèle murin de suppression de la kinase ERK1/2 spécifiquement dans les cellules RPE. Dans cette étude, nous montrons que l’absence de la kinase induit la mort des cellules RPE et une dégénérescence rétinienne.

Nous pensons qu’ERK3, de par sa forte homologie avec la kinase ERK1/2 et sa forte expression dans les photorécepteurs de la rétine et dans les cellules RPE, peut jouer un rôle clef dans la rétine et pourrait être impliquée dans la DMLA. Nous espérons que la mise en évidence du rôle d’ERK3 dans la rétine, apportera une percée dans la recherche et plus particulièrement dans le domaine de l’ophtalmologie.

**Figure 2 : Immunohistochimie de la rétine du poisson zèbre**. Coloration Erk3 (rouge) des cônes et des bâtonnets dans la rétine adulte. Co-localisation de Erk3 (rouge) avec Zpr-1 (vert), un marqueur des photorécepteurs des cônes verts/rouges et avec Zpr-3 (vert), un marqueur des photorécepteurs des bâtonnets.

Summary

Eukaryotic cells have the ability to respond to a wide variety of stimuli by the activation of specific signaling pathways. Among them, are the mitogen-activated protein kinases (MAPKs) pathways that have a pivotal role in cell proliferation and differentiation, adaptation to environmental stress, apoptosis, and embryonic morphogenesis. There are two different types of MAPKs: the conventional (ERK1/2/5, p38 kinases, and JNK1/2/3) and the atypical (ERK3/4, ERK7, and NLK) MAPKs. ERK3 is expressed ubiquitously in adult mammalian tissues, with the highest expression in the brain. ERK3 activation remains poorly characterized and, to date, no stimuli have been found to promote its phosphorylation. Moreover, no clear function has been described for the kinase so far, but some clues suggest a potential role in embryonic development, cell cycle regulation and survival, and tumor senescence.

We obtained preliminary very interesting data showing a strong expression of the kinase in the retina (mouse and human) and suggesting a role in photoreceptor cells (cones and rods). As no studies have been made in the retina, we planned, in this project, to decipher the role of Erk3 in zebrafish and mouse retinas, and to determine its expression in the retina of patients affected by ocular diseases.

The finding of ERK3 function will be a real challenge and the identification of additional substrates of ERK3 will help us to better characterize the biological functions of this kinase and the signaling pathways in which they are involved. Moreover, recent studies, implicate ERK1/2 in age-related macular degenerescence (ARMD), and we recently published in “ Molecular and Cellular Biology” a study showing the characterization of a mouse model where the specifical ablation of ERK1/2 in RPE cells leads to RPE cell death and retinal degeneration.

We think that ERK3, because of its high similarity to ERK1/2 and to its high retinal expression could also play an important role in the retina and in ARMD disease. We hope that deciphering the role of ERK3 in the retina, will bring a breakthrough in health research, more particularly in the field of ophthalmology.